难溶性药物可通过减小药物粒径来提高药物的溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。帕潘立酮（paliperidone，PA）

具有药理活性，属于难溶性药物，临床上主要用于治疗精神分裂症，其与棕榈酸进行酯化反应后生成属于前药范畴的棕榈酸帕潘立酮（paliperidone palmitate，PP）。PP 水溶性极低且药物颗粒较大，因此本文分别采用了介质研磨法和微射流高压均质法两种制备方法制备了用于肌肉注射给药的棕榈酸帕潘立酮纳米混悬液（paliperidone palmitatenanosuspension，PP‐NSP）

，通过比较确定了制备该制剂的较优处方和方法。并对制备的 PP‐NSP 进行了质量评价和动物体内药动学评价。

首先建立了高效液相色谱方法（HPLC）用于 PP 体外含量测定和有关物质分析，并进行了相关方法学研究，结果表明该法专属性好、灵敏度高、操作简便，能够准确测定 PP 的含量，为后续质量评价奠定基础。采用介质研磨法制备 PP‐NSP，根据目标粒径范围 D50 在 500~800nm，选择直径为 0.8mm 的氧化锆珠作为研磨介质，且填装量为研磨腔体的 85%（v/v），

通过筛选吐温‐20 用量，研磨轴转速和研磨时间，确定使用处方量为 12mg/m L 的吐温‐20，在 4000rpm 条件下研磨 20min 后 D50=730±10nm。

但是研磨过程中由于新生颗粒间范德华力的增大导致体系粘度逐渐上升，最终制备的 PP‐NSP 采用Malvern 2000 激光粒度仪直接测定粒径 D50 可达到 2~3μm，但用 50%功率超声30s 后，粒径又降低到目标范围内，说明采用该法制备的 PP‐NSP 热

力学稳定性较差，颗粒间易发生团聚。采用微射流高压均质法制备 PP‐NSP，通过筛选吐温‐20 用量、均质压力和循环次数，确定吐温‐20 使用量为 24mg/m L，在 30000psi 压力下均质 20 次，即可得到 D50=538±6nm 的

 PP‐NSP，且体系粘度并未增加，无需超声即可准确测定粒径，为了进一步提高制剂的物理稳定剂，分别对不同种类及浓度的高分子助悬剂进行了筛选，最终确定处方浓度为 30mg/m L 的聚乙二醇 4000（PEG4000）作为物理稳定剂，不但能提高制剂的稳定性，对粒径和体外释放度影响也较小。

对采用微射流高压均质法制备的 P

P‐NSP 进

行了相关的质量评价，所制备的PP‐NSP 为乳白色悬浊液，久置会分层，底部有白色沉淀，轻摇即可重新分散均匀，p H 为 7.26±0.02，在 6.5~7.5 范围内，可满足肌肉注射制剂要求。以含 0.5%吐温‐20 的 0.001mol/L 盐酸溶液作为释放介质，采用浆法，进行体外释放度考察，结果显示 1.5min 突释量为 18.73±1.47%（低于限度 20%），20min 的释放度达到 61.44±0.38%（也在规定范围 48%~75%内），45min 释放度达到 84.48±1.15%大于 80%说明药物可以完全释放。对释放曲线进行数学模型拟合，得到制备的 PP‐NSP 符合 Ritger‐Peppas 方程。初步稳定性考察：分别于 25℃，40℃，60℃和光照条件下放置 30 天，分别于 0 天，5 天，10 天，30 天取样，分析粒径、含量和有关物质并观察制剂外观色泽。结果显示 25℃

和光照对制剂各项指标影响较小，而 60℃高温放置 5 天粒径显著增大，放置 30 天，有关物质增多至0.464%，含量降低~

10%，制剂颜色也由乳白色变为浅黄色，且底部沉淀需剧烈晃动才可分散。由于 PP 进入体内后通过水解生成 PA 发

挥药效，因此建立测定大鼠血浆中PA 的液质联用（LC‐MS/MS）测定方法，并进行了方法学验证。以 SD 大鼠为动物模型，通过大鼠后腿外侧肌肉给药，结果表明，该剂型（PP‐NA）具有缓释作用，在体内的平均滞留时间（MRT）

为 3.874±0.352 天，AUC（0→∞）相对市售制剂达到 97.095±8.887%。当混悬液（PP‐NB）颗粒增大，由于药物溶出变缓，导致药物在体内的平均滞留时间相较 PP‐NA 延长 0.5 天，但 AUC（0→∞）相对市售制剂仅84.063±14.052%。